Caso 1 · Árbol genealógico y consanguinidad
Una pareja de primos hermanos consulta antes de buscar un embarazo. En la genealogía de ambas familias hay dos primos en generaciones anteriores afectados por una enfermedad metabólica rara, mientras que los padres de la pareja consultante son clínicamente sanos.
¿Qué patrón de herencia es más probable, y por qué la consanguinidad de la pareja es un dato central en la estimación de riesgo?
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El patrón —afectados dispersos entre primos, con progenitores sanos— es compatible con herencia autosómica recesiva (capítulo IV.2): los progenitores de los afectados son portadores heterocigotos asintomáticos que, por azar, coincidieron en transmitir el mismo alelo recesivo raro a su descendencia. La consanguinidad de la pareja consultante es central precisamente porque aumenta la probabilidad de que ambos hayan heredado, de un ancestro común compartido en la familia, el mismo alelo recesivo raro segregando en ese linaje (capítulo IV.6) — un riesgo de homocigosidad para ese alelo específico considerablemente mayor que el de una pareja no emparentada de la población general. El asesoramiento genético (capítulo VI.3) en este caso debería incluir el estudio molecular dirigido de portador en ambos miembros de la pareja, dado el antecedente familiar conocido y la consanguinidad, antes de estimar el riesgo reproductivo real para su descendencia.
Caso 2 · Síndrome de Down en una madre joven
Un recién nacido de una madre de 24 años presenta rasgos clínicos compatibles con síndrome de Down. El cariotipo confirma trisomía 21, pero muestra un cromosoma 21 adicional fusionado con un cromosoma 14 (translocación 14;21), en lugar de tres copias libres del cromosoma 21.
¿Por qué este hallazgo, en una madre tan joven, cambia radicalmente el siguiente paso del asesoramiento genético?
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La trisomía 21 "libre" por no disyunción meiótica (capítulo III.4) es un evento predominantemente esporádico, cuyo riesgo aumenta marcadamente con la edad materna avanzada —poco esperable, entonces, en una madre de solo 24 años—. El hallazgo de una translocación robertsoniana 14;21 (capítulo III.5) sugiere una explicación alternativa: uno de los progenitores podría ser portador de esa translocación en forma balanceada (fenotípicamente normal, capítulo III.5), y haber generado, durante su propia meiosis, un gameto no balanceado con material extra del cromosoma 21. A diferencia de la trisomía libre esporádica, este mecanismo conlleva un riesgo de recurrencia considerablemente más alto en embarazos futuros de la misma pareja. El paso siguiente indicado es el cariotipo de ambos progenitores, para identificar si alguno porta la translocación balanceada subyacente, información indispensable para el asesoramiento genético reproductivo posterior (capítulo VI.3).
Caso 3 · Dos hermanos, dos enfermedades ligadas al X
En una familia, dos hermanos varones presentan tanto daltonismo (ceguera al color rojo-verde) como hemofilia A. Su madre, portadora asintomática de ambas condiciones, tiene una hermana también portadora de ambas —nunca de una sola sin la otra— a lo largo de varias generaciones documentadas.
¿Qué fenómeno explica que estas dos enfermedades, causadas por genes completamente distintos y sin relación funcional alguna entre sí, tiendan a heredarse siempre juntas en esta familia?
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Tanto el gen del daltonismo rojo-verde como el gen del factor VIII (hemofilia A) se ubican en el cromosoma X, relativamente próximos entre sí — son genes ligados (capítulo IV.5). Cuando dos genes están suficientemente próximos en el mismo cromosoma, la probabilidad de que un evento de entrecruzamiento ocurra exactamente en el segmento que los separa durante la meiosis materna es baja, por lo que tienden a heredarse juntos como una unidad —en la combinación parental original— con mucha mayor frecuencia de lo que predeciría la distribución independiente de la segunda ley de Mendel (capítulo IV.1) para genes no ligados. Esta es la razón histórica por la cual el daltonismo se utilizó, antes de la secuenciación genómica, como marcador de ligamiento aproximado para localizar genes de enfermedad en el cromosoma X — el mismo principio general de mapeo genético desarrollado en el capítulo IV.5.
Caso 4 · Cáncer de mama en tres generaciones
Una mujer de 34 años es diagnosticada con cáncer de mama. Su madre y su abuela materna tuvieron cáncer de mama antes de los 45 años, y una tía materna tuvo cáncer de ovario. El estudio molecular confirma una mutación germinal en BRCA1.
¿Por qué el cáncer en esta familia se presenta a edades tan tempranas y en múltiples miembros, comparado con el cáncer de mama esporádico habitual?
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BRCA1 es un gen supresor tumoral (capítulo V.4); su inactivación funcional completa requiere, según la hipótesis de los dos eventos de Knudson, la pérdida de ambos alelos en una misma célula. Los miembros afectados de esta familia heredaron ya, desde la concepción, un alelo de BRCA1 inactivado en todas sus células (mutación germinal) — cada célula mamaria u ovárica susceptible de estas mujeres solo necesita acumular la segunda mutación somática restante para completar la inactivación bialélica, un evento único mucho más probable y más rápido de alcanzar que acumular independientemente ambos eventos, como ocurriría en el cáncer esporádico (capítulo V.4). Esto explica directamente tanto la edad de presentación marcadamente más temprana como la recurrencia en múltiples miembros de la misma familia y en órganos relacionados (mama y ovario, ambos susceptibles a la pérdida de función de este mismo gen). El asesoramiento genético (capítulo VI.3) de esta familia debería incluir el estudio dirigido de la mutación específica identificada en otros familiares en riesgo.
Caso 5 · Diagnóstico molecular de fibrosis quística
Un lactante con infecciones respiratorias recurrentes y falla de crecimiento tiene un test del sudor compatible con fibrosis quística. Para confirmar el diagnóstico y estudiar a los padres como potenciales portadores, el laboratorio realiza PCR de la región del gen CFTR donde se ubica la mutación más frecuente, seguida de secuenciación del producto amplificado.
¿Por qué es necesario amplificar la región por PCR antes de poder secuenciarla, y qué información adicional aporta estudiar también a los padres?
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La cantidad de ADN genómico obtenible de una muestra biológica de un lactante (típicamente sangre o hisopado bucal) contiene solo un par de copias del gen CFTR por célula — una cantidad demasiado baja para la mayoría de las técnicas de secuenciación directa. La PCR (capítulo VI.2) amplifica exponencialmente millones de copias de la región específica de interés en pocas horas, generando cantidad suficiente de ADN molde para secuenciar con precisión y confiabilidad. Estudiar a ambos padres —dado que la fibrosis quística es autosómica recesiva (capítulo V.1)— permite confirmar el estado de portador heterocigoto de cada uno (información necesaria para el asesoramiento genético sobre el riesgo de recurrencia en futuros embarazos, capítulo VI.3) y, si se identifican mutaciones distintas en cada progenitor, confirmar que el lactante es heterocigoto compuesto (dos alelos mutados distintos, uno de cada progenitor) en lugar de homocigoto para la misma mutación — una distinción clínicamente relevante en algunos genes, aunque el mecanismo recesivo básico de la enfermedad sea el mismo en ambos casos.
Caso 6 · Hipercolesterolemia familiar y un "salto generacional" aparente
Un hombre de 38 años sufre un infarto de miocardio, con LDL de 280 mg/dL y xantomas tendinosos. Su padre, de 65 años, nunca tuvo eventos cardiovasculares y su perfil lipídico histórico fue "levemente elevado, sin tratamiento". El estudio molecular confirma la misma mutación del receptor de LDL en ambos.
¿Cómo se concilia que el padre porte la misma mutación "causante" pero nunca haya desarrollado enfermedad cardiovascular clínicamente relevante?
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La hipercolesterolemia familiar es autosómica dominante (capítulo V.2), pero como toda enfermedad dominante puede presentar penetrancia incompleta y expresividad variable (capítulo IV.2): el padre porta el mismo genotipo "causante", pero por factores adicionales —genéticos modificadores no estudiados, estilo de vida más favorable, o simplemente variabilidad biológica individual— no desarrolló manifestación clínica grave pese a portar el alelo mutado. Este caso ilustra exactamente la trampa de asesoramiento genético discutida en el capítulo IV.2: si el análisis de riesgo familiar se hubiera basado únicamente en la ausencia de eventos clínicos del padre (sin el estudio molecular directo), se habría subestimado erróneamente el riesgo de otros familiares portadores potenciales de la misma mutación —incluidos hermanos e hijos del paciente índice—, reforzando por qué el asesoramiento genético de enfermedades con penetrancia incompleta conocida no puede apoyarse solo en el fenotipo clínico observado de los familiares, sino que requiere idealmente confirmación molecular directa del genotipo en cada familiar en riesgo.