1Características adquiridas por un tumor
Un tumor es una masa anormal de tejido resultante de un crecimiento y división celular no regulados. A lo largo de su desarrollo, un tumor maligno adquiere progresivamente varias capacidades: proliferación celular incontrolada, evasión de la apoptosis, inducción de angiogénesis (formación de nuevos vasos sanguíneos que lo nutren), invasión de tejidos circundantes, y finalmente metástasis (diseminación a sitios distantes).
Un tumor benigno crece de forma localizada, sin invadir tejidos vecinos ni diseminarse; un tumor maligno (canceroso) invade y puede hacer metástasis, representando un riesgo significativo para la salud. Según el tejido de origen, los tumores malignos se clasifican en carcinomas (epitelio de revestimiento), sarcomas (tejido conjuntivo, óseo, muscular), leucemias (células sanguíneas y médula ósea) y linfomas (sistema linfático, Hodgkin o no Hodgkin).
2Protooncogenes y oncogenes
Un protooncogén es un gen normal que regula la proliferación y diferenciación celular. Su alteración —por mutación puntual, amplificación génica o translocación cromosómica— puede convertirlo en un oncogén, una versión hiperactiva que promueve la proliferación celular de forma descontrolada. Un ejemplo clásico es el oncogén RAS, involucrado en múltiples tipos de cáncer, incluidos el de pulmón y el de colon.
Funcionalmente, un oncogén actúa de forma dominante: basta con que uno solo de los dos alelos del protooncogén se active de forma anómala para que su producto hiperactivo altere la proliferación celular, sin necesidad de que el segundo alelo (normal) deje de funcionar —a diferencia de los genes supresores tumorales, desarrollados a continuación—.
3Genes supresores tumorales y la hipótesis de los dos eventos
Un gen supresor tumoral normalmente frena la proliferación celular o promueve la reparación del ADN o la apoptosis ante daño irreparable. A diferencia de los oncogenes, su pérdida de función se comporta de forma recesiva a nivel celular: la hipótesis de los dos eventos (propuesta por Knudson a partir del estudio del retinoblastoma) postula que se requiere la inactivación de ambos alelos del gen supresor en una misma célula para que se pierda su función protectora por completo.
| Gen supresor | Cáncer asociado |
|---|---|
| RB1 | Retinoblastoma |
| TP53 (p53) | Amplio espectro — colon, mama, y muchos otros tipos, "el guardián del genoma" |
| BRCA1, BRCA2 | Cáncer de mama y ovario hereditario |
El caso del retinoblastoma ilustra el mecanismo con particular claridad: en su forma hereditaria, el individuo nace con una mutación en un único alelo de RB1 en todas sus células (herencia autosómica dominante a nivel del individuo — basta un alelo mutado heredado para la predisposición), pero el tumor solo se desarrolla en aquellas células retinianas específicas donde ocurre, además, una segunda mutación somática que inactiva el alelo restante, normal (comportamiento recesivo a nivel celular). La pérdida de heterocigosidad —el mecanismo por el cual una célula pierde el alelo funcional restante, por mutación adicional, deleción cromosómica o recombinación mitótica— es el evento somático que completa la inactivación bialélica necesaria.
4Apoptosis y senescencia replicativa
La apoptosis es un proceso de muerte celular programada que elimina células dañadas o potencialmente peligrosas (incluidas células con daño genómico irreparable), constituyendo un mecanismo protector fundamental frente al desarrollo tumoral; su evasión, con frecuencia por inactivación de genes supresores tumorales que normalmente la inducen (como TP53), permite la supervivencia de células que deberían haber sido eliminadas.
Como se desarrolló en el capítulo I.2, las secuencias teloméricas se acortan con cada división celular, y su acortamiento crítico desencadena senescencia replicativa —el límite natural al número de divisiones que una célula normal puede experimentar—. Muchas células tumorales adquieren mecanismos para evadir este límite —típicamente reactivando la telomerasa—, obteniendo así capacidad de división prácticamente ilimitada (inmortalidad replicativa), una de las características adquiridas centrales del fenotipo maligno.
5Cáncer hereditario vs. esporádico
El cáncer hereditario —causado por una mutación germinal heredada en un gen de susceptibilidad (como BRCA1/2, o los genes del síndrome de Lynch en el sistema MMR, capítulo I.4)— representa una proporción relativamente baja de todos los casos de cáncer, frente al cáncer esporádico, en el que todas las mutaciones necesarias se adquieren somáticamente a lo largo de la vida del individuo, sin mutación germinal predisponente de base. Otros ejemplos de predisposición hereditaria incluyen el síndrome de Lynch, el síndrome de Li-Fraumeni (mutaciones germinales de TP53) y el síndrome de cáncer de mama y ovario hereditario (BRCA). Además de la vía genética hereditaria/somática, ciertos agentes infecciosos se asocian a determinados cánceres —el virus del papiloma humano (VPH) con el cáncer cervical, el virus de Epstein-Barr con el linfoma de Burkitt, y los virus de hepatitis B y C con el cáncer hepático—, y ciertas hormonas sexuales influyen sobre el riesgo y el crecimiento de tumores hormono-dependientes (mama, próstata, endometrio, ovario).
¿Por qué un individuo con predisposición hereditaria al cáncer desarrolla la enfermedad más tempranamente y con mayor frecuencia bilateral/multifocal que el cáncer esporádico del mismo tipo? En el cáncer esporádico, una célula individual debe acumular, por azar, todas las mutaciones necesarias —incluida la inactivación bialélica de un gen supresor tumoral relevante— a lo largo de la vida, un proceso estadísticamente lento que requiere típicamente décadas y múltiples eventos independientes en la misma célula. En el cáncer hereditario, en cambio, el individuo ya nace con un alelo del gen supresor inactivado en todas sus células desde la concepción (mutación germinal) — cada célula del tejido susceptible (ambas retinas, ambas mamas, ambos ovarios, según el gen involucrado) solo necesita acumular la segunda mutación somática restante para completar la inactivación bialélica, un evento único que ocurre con mucha mayor probabilidad y en un plazo mucho más corto que acumular ambos eventos de forma independiente. Esto explica directamente por qué el cáncer hereditario se presenta a edades más tempranas, y por qué con frecuencia afecta a múltiples sitios simétricos o es multifocal dentro del mismo órgano —cada célula susceptible del tejido tiene, de partida, "medio camino recorrido" hacia la transformación maligna—.
6Trampas de examen
| Trampa | Por qué confunde | Aclaración |
|---|---|---|
| Pensar que oncogenes y genes supresores tumorales actúan de la misma forma dominante/recesiva | Ambos son "genes relacionados con cáncer" | Los oncogenes activados actúan de forma dominante a nivel celular (un solo alelo alterado basta); los genes supresores tumorales inactivados actúan de forma recesiva a nivel celular (requieren la inactivación de ambos alelos, según la hipótesis de los dos eventos) |
| Confundir la herencia autosómica dominante del retinoblastoma hereditario (a nivel del individuo) con el comportamiento del gen a nivel celular | Ambos se describen en el mismo párrafo sobre retinoblastoma | La predisposición se hereda como rasgo autosómico dominante (basta un alelo mutado heredado para tener el riesgo elevado); pero dentro de cada célula individual de la retina, el gen RB1 sigue comportándose de forma recesiva —se necesita la pérdida del segundo alelo, normal, en esa célula específica, para que efectivamente se desarrolle el tumor en ella— |
| Creer que el cáncer hereditario es la forma más frecuente de cáncer | Se estudia en detalle por su relevancia en genética clínica y asesoramiento genético | Representa una proporción minoritaria del total de casos de cáncer — la gran mayoría son esporádicos, sin mutación germinal predisponente conocida |
7Puntos clave
- Oncogenes (de protooncogenes activados) actúan dominantemente; genes supresores tumorales inactivados actúan recesivamente, requiriendo dos eventos (Knudson).
- El retinoblastoma hereditario ilustra ambos niveles: predisposición autosómica dominante a nivel individual, comportamiento recesivo a nivel celular (pérdida de heterocigosidad).
- La evasión de apoptosis y la reactivación de la telomerasa (inmortalidad replicativa) son adquisiciones centrales del fenotipo maligno.
- El cáncer hereditario (minoritario) se presenta más tempranamente y con mayor multifocalidad que el esporádico, porque cada célula susceptible ya porta un alelo inactivado de origen germinal.