1El modelo del umbral de susceptibilidad
El modelo del umbral postula que la predisposición a una enfermedad de origen multifactorial se distribuye en la población de forma continua (como un carácter cuantitativo, capítulo IV.6), determinada por la combinación de múltiples genes de susceptibilidad y factores ambientales. Existe un umbral de susceptibilidad acumulada por encima del cual se manifiesta la enfermedad; los individuos cuya combinación de factores genéticos y ambientales supera ese umbral desarrollan la enfermedad, mientras que quienes no lo alcanzan permanecen sanos, pese a poder portar igualmente algunos de los mismos alelos de riesgo.
Este modelo explica por qué los familiares de primer grado de un afectado tienen mayor riesgo que la población general (comparten una fracción de los alelos de susceptibilidad), pero ese riesgo es considerablemente menor que el observado en la herencia mendeliana simple (capítulo IV.2) — porque ningún familiar hereda necesariamente la combinación completa de alelos de riesgo del afectado, y porque el componente ambiental contribuye de forma independiente.
2Evidencia de estudios de gemelos y consanguinidad
Como se desarrolló en el capítulo IV.6, la comparación de la concordancia entre gemelos monocigotos y dicigotos para una enfermedad multifactorial dada permite estimar la magnitud relativa de su componente genético: una concordancia sustancialmente mayor en monocigotos que en dicigotos apoya un componente genético relevante, mientras que una concordancia similar en ambos tipos de gemelos sugiere que el ambiente compartido explica la mayor parte del riesgo observado. La consanguinidad parental también puede aumentar el riesgo de enfermedades multifactoriales, aunque con un efecto generalmente menos marcado que sobre las enfermedades monogénicas autosómicas recesivas puras (capítulo IV.6).
3Diabetes tipo 2
Enfermedad multifactorial resultante de la combinación de resistencia a la insulina (las células del hígado, músculo esquelético y tejido adiposo responden de forma disminuida a la insulina, reduciendo la captación de glucosa) y disfunción progresiva de las células β pancreáticas (producción insuficiente de insulina para compensar esa resistencia). Contribuyen antecedentes familiares (base poligénica), obesidad, sedentarismo y dieta rica en azúcares y grasas. Se distingue de la diabetes tipo 1 (enfermedad autoinmune con destrucción de células β y herencia predominantemente monogénica/de baja poligenia, de inicio típicamente en la infancia) por su base multifactorial, su inicio habitualmente en la adultez, y su asociación estrecha con la obesidad.
El diagnóstico se establece por hemoglobina A1c ≥ 6,5%, glucemia en ayunas ≥ 126 mg/dL en dos ocasiones, glucemia al azar ≥ 200 mg/dL con síntomas clásicos de hiperglucemia, o una prueba de tolerancia oral a la glucosa con glucemia a las 2 horas ≥ 200 mg/dL — un solo parámetro anormal aislado no es suficiente; se requiere confirmación en una segunda ocasión (salvo el criterio con síntomas clásicos presentes).
4Hipertensión arterial
La regulación de la presión arterial depende centralmente del sistema nervioso autónomo (el simpático la aumenta, el parasimpático tiende a disminuirla) y del sistema renina-angiotensina-aldosterona (activado ante disminución de la presión arterial detectada renalmente, culminando en la formación de angiotensina II, que aumenta la presión mediante vasoconstricción y retención de sodio/agua).
| Tipo | Característica |
|---|---|
| Hipertensión esencial (primaria) | La forma más frecuente, sin causa específica identificable — asociada a factores de riesgo genéticos (poligénicos, incluidos genes como ACE y AGT) y ambientales (dieta rica en sodio, obesidad, tabaquismo, sedentarismo, estrés) |
| Hipertensión secundaria | Causada por una afección médica subyacente identificable (enfermedad renal, trastornos hormonales, fármacos) — menos frecuente que la esencial |
¿Por qué el modelo del umbral predice que los familiares de un afectado por enfermedad multifactorial tienen mayor riesgo, pero mucho menor que en la herencia mendeliana? En una enfermedad autosómica recesiva (capítulo IV.2), el riesgo de un hermano de un afectado, si ambos progenitores son portadores conocidos, es una fracción exacta y predecible (25%) determinada por un único gen. En una enfermedad multifactorial, en cambio, el afectado porta una combinación particular de múltiples alelos de susceptibilidad distribuidos en distintos genes; un familiar de primer grado comparte, en promedio, solo la mitad de esos alelos (por la segregación independiente de cada gen individual, capítulo IV.1), y la probabilidad de heredar exactamente la combinación suficiente para volver a superar el umbral es considerablemente menor que heredar un único alelo recesivo específico. Además, el familiar puede o no estar expuesto a los mismos factores ambientales que contribuyeron al cruce del umbral en el caso índice — una fuente adicional de variabilidad en el riesgo real observado, ausente en la herencia monogénica pura.
5Trampas de examen
| Trampa | Por qué confunde | Aclaración |
|---|---|---|
| Pensar que toda característica poligénica implica enfermedad | Se estudian ambos conceptos juntos | Un rasgo poligénico (determinado por múltiples genes) puede ser completamente normal (estatura); "multifactorial" implica además una contribución ambiental relevante, y "enfermedad multifactorial" agrega la connotación patológica — no son sinónimos exactos |
| Confundir diabetes tipo 1 con tipo 2 en su base genética | Ambas se llaman "diabetes" y ambas tienen componente genético | La tipo 1 es autoinmune, de herencia predominantemente monogénica/oligénica y de inicio típicamente en la infancia; la tipo 2 es multifactorial poligénica, fuertemente asociada a obesidad, de inicio típicamente en la adultez — mecanismos y perfiles de riesgo genético claramente distintos |
| Creer que un único valor anormal de glucemia confirma el diagnóstico de diabetes | Los criterios diagnósticos parecen "un umbral simple" | Se requiere confirmación en una segunda ocasión distinta (salvo con síntomas clásicos de hiperglucemia presentes) — un solo valor aislado alterado no basta para el diagnóstico definitivo |
6Puntos clave
- El modelo del umbral explica la herencia multifactorial: susceptibilidad genética poligénica continua + ambiente, con manifestación clínica al superar un umbral.
- Los estudios de gemelos (concordancia MZ vs. DZ) estiman la contribución relativa genética/ambiental de una enfermedad multifactorial.
- Diabetes tipo 2 (resistencia a insulina + disfunción de células β, poligénica, asociada a obesidad) contrasta con la tipo 1 (autoinmune, monogénica/oligénica).
- Hipertensión esencial (poligénica + ambiental, mayoritaria) vs. secundaria (causa identificable específica).