1Distrofia muscular de Duchenne
Enfermedad ligada al X recesiva (capítulo IV.3), causada por mutaciones —con frecuencia deleciones extensas— en el gen de la distrofina, una proteína estructural que ancla el citoesqueleto de la fibra muscular a la membrana plasmática y la matriz extracelular. Su ausencia genera fragilidad progresiva de la membrana muscular durante la contracción repetida, con degeneración fibra por fibra, debilidad muscular progresiva de inicio en la infancia, y compromiso eventual de la musculatura respiratoria y cardíaca. Al ser ligada al X recesiva, afecta casi exclusivamente a varones; las madres de un afectado son con frecuencia portadoras heterocigotas.
2Fibrosis quística
Enfermedad autosómica recesiva (capítulo IV.2), causada por mutaciones en el gen CFTR, que codifica un canal de cloruro dependiente de ATP presente en la membrana apical de células epiteliales de múltiples órganos. Su disfunción altera el transporte de cloruro y, secundariamente, de agua a través del epitelio, generando secreciones anormalmente espesas y viscosas —particularmente relevantes en el pulmón (infecciones respiratorias recurrentes, insuficiencia respiratoria progresiva) y el páncreas (insuficiencia pancreática exocrina, malabsorción)—. Es una de las enfermedades autosómicas recesivas más frecuentes en poblaciones de ascendencia europea.
3Talasemias
Grupo de enfermedades autosómicas recesivas causadas por mutaciones que reducen o eliminan la síntesis de una de las cadenas de globina de la hemoglobina (alfa o beta), generando un desequilibrio en la proporción entre cadenas alfa y beta —a diferencia de las hemoglobinopatías estructurales (como la anemia falciforme), donde la globina se sintetiza en cantidad normal pero con una estructura anómala—. El exceso relativo de la cadena no afectada precipita dentro del eritrocito, dañándolo y generando hemólisis y eritropoyesis ineficaz, con anemia de gravedad variable según el número de genes de globina afectados.
4Hemofilia
Trastorno de la coagulación ligado al X recesivo (capítulo IV.3), causado por deficiencia del factor VIII (hemofilia A, más frecuente) o del factor IX (hemofilia B) de la cascada de coagulación. La deficiencia de cualquiera de estos factores interrumpe la vía intrínseca de la coagulación, generando sangrado prolongado tras traumatismos menores, hemorragias articulares recurrentes (hemartrosis, con daño articular acumulativo si no se trata) y riesgo de hemorragias graves espontáneas en casos severos. Al ser ligada al X recesiva, afecta predominantemente a varones.
5Tabla comparativa
| Enfermedad | Patrón de herencia | Gen/proteína afectada | Mecanismo fisiopatológico central |
|---|---|---|---|
| Duchenne | Ligada al X recesiva | Distrofina | Fragilidad de la membrana de la fibra muscular |
| Fibrosis quística | Autosómica recesiva | CFTR (canal de cloruro) | Secreciones espesas por transporte iónico anómalo |
| Talasemias | Autosómica recesiva | Cadenas de globina (α o β) | Desequilibrio de cadenas, precipitación intraeritrocitaria |
| Hemofilia A/B | Ligada al X recesiva | Factor VIII o IX | Interrupción de la vía intrínseca de la coagulación |
¿Por qué tanto Duchenne como hemofilia son ligadas al X, y no aparece ninguna enfermedad monogénica clásica igualmente frecuente ligada al Y? El cromosoma X contiene un número considerablemente mayor de genes que el cromosoma Y (que, como se vio en el capítulo III.3, es pequeño y contiene relativamente pocos genes, muchos relacionados específicamente con la determinación sexual y la espermatogénesis). Esto hace que existan, en términos absolutos, muchos más genes cuya mutación puede generar enfermedad ligada al X que ligada al Y — la disparidad en el número de enfermedades monogénicas clásicas conocidas entre ambos cromosomas sexuales refleja, en gran medida, esta disparidad subyacente en el contenido génico de cada uno, no una diferencia biológica fundamental en la "propensión a mutar" de cada cromosoma.
6Trampas de examen
| Trampa | Por qué confunde | Aclaración |
|---|---|---|
| Confundir talasemia con anemia falciforme como si fueran el mismo tipo de defecto | Ambas son hemoglobinopatías hereditarias | La talasemia es un defecto cuantitativo (se sintetiza menos o nada de una cadena de globina normal); la anemia falciforme es un defecto cualitativo (se sintetiza una cantidad normal de una cadena de globina estructuralmente anómala) — mecanismos fisiopatológicos distintos aunque ambos afecten a la hemoglobina |
| Pensar que la fibrosis quística afecta un único órgano | Se la asocia predominantemente con el pulmón | CFTR se expresa en el epitelio de múltiples órganos (pulmón, páncreas, intestino, conductos deferentes, entre otros) — la enfermedad es multisistémica, aunque la afectación pulmonar suele ser la de mayor impacto en la morbimortalidad |
| Creer que toda enfermedad ligada al X recesiva afecta exclusivamente a varones | Es la regla general enfatizada en el capítulo IV.3 | Las mujeres homocigotas para el alelo mutado (ambas copias del X afectadas) pueden manifestar la enfermedad, aunque es mucho menos frecuente; además, la lionización sesgada (capítulo III.3) puede generar manifestación parcial en algunas portadoras heterocigotas |
7Puntos clave
- Duchenne (ligada al X, distrofina) y hemofilia A/B (ligada al X, factores VIII/IX) afectan predominantemente a varones.
- Fibrosis quística (autosómica recesiva, CFTR) es multisistémica, con impacto principal pulmonar y pancreático.
- Talasemias (autosómicas recesivas) son defectos cuantitativos de síntesis de globina, distintos de defectos estructurales como la anemia falciforme.
- La mayor cantidad relativa de genes en el X (frente al Y) explica la desproporción de enfermedades monogénicas clásicas ligadas al X.