1Factores basales, upstream e inducibles
| Categoría | Características |
|---|---|
| Factores basales (generales) | Necesarios para el ensamblaje del complejo de preiniciación en cualquier promotor reconocido por la ARN polimerasa II (capítulo II.1) — su función es permitir la transcripción, no regularla en un sentido u otro |
| Factores upstream | Se unen a elementos reguladores próximos al promotor (aunque más alejados que la caja TATA), expresados de forma relativamente constitutiva en muchos tipos celulares, modulando el nivel basal de transcripción de un gen particular |
| Factores inducibles | Su actividad o su propia expresión depende de una señal específica —una hormona, una citocina, un estímulo de estrés celular—, y actúan sobre potenciadores/silenciadores particulares, encendiendo o apagando genes específicos en respuesta a ese estímulo |
Esta clasificación explica cómo un mismo genoma puede generar patrones de expresión génica radicalmente distintos entre tipos celulares: la combinación específica de factores upstream e inducibles disponibles en una célula dada —determinada, en última instancia, por su historia de diferenciación— es lo que define qué genes se transcriben activamente en ella, incluso cuando todas las células del organismo poseen el mismo repertorio completo de genes.
2El rol de los nucleosomas en la actividad transcripcional
Como se adelantó en el capítulo II.1, el empaquetamiento del ADN en nucleosomas (capítulo I.5) no es un obstáculo pasivo, sino un nivel adicional de regulación activa. La cromatina puede ser remodelada mediante dos mecanismos complementarios:
- Modificación covalente de histonas: la acetilación de residuos de lisina en las colas de las histonas (por enzimas histona acetiltransferasas) neutraliza parcialmente su carga positiva, debilitando su unión al ADN y favoreciendo un estado de cromatina más laxo, permisivo para la transcripción; la desacetilación (por histona deacetilasas) tiene el efecto contrario. La metilación de histonas puede tener efectos activadores o represores según qué residuo específico se modifique.
- Complejos remodeladores de cromatina dependientes de ATP: desplazan o reposicionan físicamente a los nucleosomas a lo largo del ADN, exponiendo (o enmascarando) secuencias reguladoras específicas para su reconocimiento por factores de transcripción.
¿Por qué la regulación epigenética (modificación de histonas, metilación del ADN) es tan relevante en medicina, más allá de la genética "clásica"? A diferencia de una mutación en la secuencia de ADN, las modificaciones epigenéticas son reversibles y responden a señales ambientales, del desarrollo, o incluso a fármacos —lo que las convierte en un blanco terapéutico atractivo (por ejemplo, inhibidores de histona deacetilasas ya aprobados en ciertos linfomas)—. Además, patrones epigenéticos aberrantes (silenciamiento de genes supresores tumorales por hipermetilación de su promotor, por ejemplo) contribuyen al desarrollo de cáncer sin necesidad de una mutación estructural del gen en sí —un mecanismo de "segundo impacto" alternativo a la mutación clásica, retomado en el capítulo V.4 de este manual.
3Trampas de examen
| Trampa | Por qué confunde | Aclaración |
|---|---|---|
| Confundir factores basales con factores upstream/inducibles en su función | Todos "participan en la transcripción" | Los factores basales son necesarios para cualquier transcripción por la ARN polimerasa II, sin discriminar entre genes; los upstream/inducibles determinan específicamente qué genes se transcriben y en qué magnitud, en cada tipo celular o contexto |
| Pensar que la acetilación de histonas siempre reprime la transcripción | Se asocia intuitivamente "modificación química" con "silenciamiento" | La acetilación generalmente favorece un estado de cromatina más laxo y permisivo para la transcripción (efecto activador); es la desacetilación la que tiende a compactar la cromatina y reprimir la expresión génica |
| Creer que todas las células diferenciadas tienen genomas distintos | Expresan repertorios de proteínas tan distintos que parece lógico pensarlo | Prácticamente todas las células somáticas del organismo poseen el mismo genoma completo — las diferencias fenotípicas entre tipos celulares se explican por regulación diferencial de la expresión génica, no por diferencias en el contenido de ADN |
4Puntos clave
- Factores basales: necesarios para cualquier transcripción. Factores upstream: modulan el nivel basal de un gen. Factores inducibles: responden a señales específicas, encendiendo/apagando genes puntuales.
- La remodelación de cromatina (modificación de histonas + complejos remodeladores dependientes de ATP) es un nivel activo de regulación, no un obstáculo pasivo.
- La acetilación de histonas favorece la transcripción; la desacetilación la reprime.
- Las modificaciones epigenéticas son reversibles y responden a señales externas — relevantes tanto como blanco terapéutico como mecanismo patogénico en cáncer.